Farmaci biologici antitumorali e reazioni cutanee: prima parte

Una delle strategie oncologiche moderne per sconfiggere il tumore è quella di bloccare alcuni recettori cellulari per inibire le funzioni delle cellule neoplastiche. Si definisce pertanto Terapia a Bersaglio perché mirata contro specifici bersagli o recettori che si intendono bloccare e si differenzia dalla chemioterapia che invece coinvolge in tossicità tutte le cellule.
Il recettore per l’Epidermal Growth Factor (EGFR) è un recettore espresso sulla superficie delle cellule. Il legame tra EGFR e proteine extracellulari stimola l’attività della proteina intracellulare tirosin-chinasi (TK) che a sua volta è in grado di stimolare attività cellulari come migrazione, adesione e proliferazione.
Per questo motivo bloccando il recettore per l’Epidermal Growth Factor e/o l’attivazione della Tirosin-Kinasi si bloccano molte delle attività più pericolose nello sviluppo dei tumori come appunto la migrazione, adesione e proliferazione delle cellule.
Negli ultimi anni l’industria farmaceutica avanzata ha prodotto numerosi farmaci in grado di bloccare EGFR o TK che si sono dimostrati molto validi nel contrastare le neoplasie epiteliali e sono entrati quindi a far parte dei protocolli di cure di molti tumori umani.
Alcuni di questi sono già commercializzati, mentre altri lo saranno a breve. I nomi dei farmaci più usati sono Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix), Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva), Trastuzumab (Herceptin), Lapatinib (Tyverb), e molti altri.
Con l’avvento di questi farmaci si è subito assistito ad una serie di reazioni cutanee considerate come effetto collaterale indesiderato di questo gruppo di farmaci.
Il fatto è facilmente spiegabile perché l’epidermide è un epitelio a rapida riproduzione e va in sofferenza, quando per scopi terapeutici, vengono somministrati farmaci in grado di bloccare EGFR e/o TK.
Gli effetti collaterali tossici per la cute si presentano pressoché in tutti i soggetti sottoposti a queste terapie ed in alcuni soggetti possono raggiungere i gradi di tossicità 3 e 4 fino a dover sospendere la terapia stessa.
Si tratta di una serie di eventi che non possono essere prevenuti o evitati e pertanto vanno affrontati con cure specifiche miranti a ridurre per il paziente il disagio e la sofferenza al fine di poter portare avanti la terapia antitumorale.

Parte prima: Inibitori sulla membrana cellulare

Gli eventi cutanei più significativi dovuti all’inibizione dell’EGFR sono:

Eruzione Papulo Pustolosa

L’Eruzione Papulo Pustolosa è l’evento più costante durante il trattamento con inibitori EGFR.
La reazione si manifesta con la comparsa di papule o pustole infiammatorie a livello del follicoli piliferi soprattutto nelle aree ricche di ghiandole sebacee come volto e parte alta del tronco.
In alcuni casi la reazione Papulo Pustolosa è presente al tronco e agli arti.
In alcuni soggetti questa reazione è particolarmente intensa e si formano delle placche infiammatorie che poi si ricoprono di crostosità dovute al pus essudato dalle papule pustole.

La stessa reazione può comparire alle palpebre e all’arcata sopracciliare provocando problemi specifici.
Quando la reazione è intensa si ha la caduta delle ciglia e delle sopracciglia causando un disturbo estetico.
Le pustole presenti al margine della palpebra si aprono con fuoriuscita del pus che si congloba insieme alla desquamazione dando origine ad un impasto aderente alle ciglia.
Alle sopracciglia la reazione provoca la caduta dei peli ed il ristagno di materiale composto da pus e squame.

Infiammazione/infezione delle palpebre, fosse nasali, commessura labiale

In alcune aree del volto, dove esiste il passaggio tra cute e mucosa come alle palpebre, fossa del naso, parti laterali della bocca la pelle può colonizzarsi di batteri e lieviti favorita in questo dall’umidità presente in queste particolari sedi.
Si assiste pertanto alla formazione di blefarite (infiammazione delle palpebre), naso vestibolite (infiammazione del vestibolo del naso), boccheruola (infiammazione degli angoli della bocca).
Oltre all’infiammazione si possono formare fissurazioni, e crostosità con sensazione di bruciore e prurito.

Xerosi (cute secca) e fissurazioni

La seconda reazione cutanea in ordine di frequenza in corso di trattamento con inibitori EGFR/TK è la secchezza cutanea detta in termini dermatologici xerosi cutanea.
La xerosi si presenta su tutto l’ambito cutaneo anche se è più evidente soprattutto alle mani ed ai piedi. La xerosi cutanea è di solito espressione di alterazione della Funzione Barriera Epidermica (FBE).
La xerosi cutanea può fare erroneamente pensare ad uno squilibrio idrico generale, in realtà non è data da carenza d’acqua nell’individuo ma da eccessiva perdita attraverso la disfunzione della FBE.

Fissurazione

La fissurazione del corneo è la conseguenza diretta della xerosi. Le fessurazioni possono interessare solo lo strato corneo (fessurazioni superficiali o dermatite fissurata) oppure coinvolgere strato corneo ed epidermide fino alla formazione di ragadi che possono portare a sanguinamento per rottura dei vasi presenti nel derma.
Mentre le fessurazioni sono osservabili in varie sedi le ragadi sono presenti soprattutto ai polpastrelli delle dita dove causano bruciore, dolore e a volte impedimento funzionale delle dita.

Onicocriptosi, Perionissi e formazione di Granuloma Reattivo

Un altro evento cutaneo che si può osservare con una certa frequenza è l’Onicocriptosi con conseguente Perionissi e la formazione di Granuloma Reattivo. L’Onicocriptosi, comunemente detta unghia incarnita, è dovuta alla penetrazione nel derma della lamina ungueale nel margine laterale. Questo fenomeno può verificarsi su un’unica lamina ungueale o su più lamine ungueali sia alle mani sia ai piedi. Quando l’Oniocriptosi è in atto, si forma uno stato infiammatorio del perionichio detto Perionissi. La falange distale è rossa, gonfia e fa male alla pressione. Come conseguenza della penetrazione della lamina ungueale nel derma si forma il Granuloma Reattivo. Si tratta di crescita di tessuto esuberante al lato dell’unghia. Il Granuloma Reattivo può essere monolaterale o bilaterale alla lamina ungueale ed è doloroso. Quando l’Unghia Incarnita, la Perionissi ed il Granuloma Reattivo si formano alle dita dei piedi il dolore può essere così elevato da impedire di camminare.

Cambiamento nella crescita di peli e capelli

In questi trattamenti, a differenza dei trattamenti con antiblastici, cioè i farmaci che bloccano le divisioni delle cellule, non si verifica la caduta dei capelli. Tuttavia i capelli possono cambiare aspetto diventando meno pettinabili, più sottili e più facili alla rottura.
Tra i peli quelli che subiscono i maggiori cambiamenti sono le ciglia e le sopracciglia.
Il fenomeno più frequentemente osservabile è la crescita eccessiva di questi peli specializzati.
Le ciglia cresciute in eccesso possono disturbare la visione o introflettersi e causare arrossamento della congiuntiva.

Fotosensibilità

I farmaci oncologici in questione non sono di per sé fotosensibilizzanti, cioè non potenziano l’azione del sole, ma rendono la cute incapace di difendersi dai raggi Ultravioletti. Il risultato è che nelle sedi esposte alla luce le reazioni cutanee sono più accese e violente.
L’esposizione alla luce solare, anche per tempi limitati, provoca arrossamento, gonfiore ed aumento del prurito/bruciore. Anche la reazione papulo follicolare aumenta dopo esposizione alla luce.

I Trattamenti consigliati da DermaClub

Il trattamento dell’Eruzione Papulo Pustolosa

L’Eruzione Papulo Pustolosa, o rash follicolare, secondo dell’intensità e dell’estensione può essere classificata a 4 livelli.
Le Follicoliti di livello 1 e 2 di solito non richiedono un trattamento specifico, basta evitare l’irritazione da lavaggio utilizzano per la pulizia cutanea la soluzione di Permanganato di Potassio e applicando dopo la Crema Lenitiva. Le lesioni quando sono al volto possono infastidire ed è possibile mascherarle utilizzando polveri compatte da applicare con a pennello o a tampone come Argillina Sole che fa anche da foto proteggente.
E’ invece sconsigliabile l’uso di fondotinta o creme colorate perché la penetrazione nei follicoli dei composti della crema potrebbe peggiorare la follicolite.
Se si desidera mascherare le lesioni del volto si può ricorrere all’applicazione del coprente minerale naturale chiamato Argillina Skin Color.
Per lo strucco essendo la cute particolarmente secca è meglio utilizzare una crema da lavaggio come Base Lavante Eudermica ed evitare il latte detergente.

Follicoliti grado 1 e 2

Nei livelli 3 e 4 occorre invece intervenire in modo specifico per migliorare la condizione cutanea e ridurre le sensazioni fastidiose riscontrate dai pazienti (arrossamento, bruciore, prurito) oltre che per migliorare l’aspetto estetico. Le follicoliti non possono essere evitate ma l’arrossamento, il bruciore/prurito, la crostosità può essere contenuta utilizzando principi attivi naturali quali lo Zolfo Colloidale e l’Acido Salicilico in crema priva di vaselina (Crema 2S). La vaselina, infatti, ha azione infiammatoria nelle reazioni follicolitiche. Lo Zolfo e l’Acido Salicilico esercitano azione antisettica, antinfiammatoria e riducente. Il suggerimento è quello di utilizzare Crema 2S in piccola quantità, con molto massaggio, una volta al giorno, nelle aree colpite da Follicoliti. Sconsigliabili l’uso di creme a base di cortisone perché facilitano l’infezione e promuovono la secchezza cutanea le creme a base di antibiotici perché creano resistenze batteriche e le creme contenenti retinoidi perché aumentano la secchezza e l’infiammazione.

Follicoliti grado 3 e 4

Follicoliti trattate con Crema 2S

Trattamento delle Follicoliti alle palpebre

Il trattamento delle Follicoliti alle palpebre può essere effettuato con un unguento a base di Polietilenglicoli addizionato ad allantoina, chiamato Unguento ai PEG.
Questo unguento ha azione di assorbimento delle secrezioni e contribuisce al distacco delle crostosità. Va applicato nella parte esterna e non sulla congiuntiva. Per pulire la palpebra va utilizzata una soluzione di Permanganato di Potassio e non un detergente.

Follicoliti delle palpebre

Trattamento dell’infiammazione/infezione delle palpebre, fosse nasali, commessura labiale

In queste sedi per la vicinanza con le secrezioni mucose come lacrime, muco nasale e saliva, la cute è sempre umide e l’umidità favorisce la crescita di batteri, in particolare Stafilococco e lieviti, in particolare Candida albicans. Questi microrganismi sono di difficile trattamento anche con gli antibiotici e gli antimicotici. Tuttavia se si ha l’accortezza di mantenere secca la pelle la colonizzazione da parte di questi microrganismi cessa spontaneamente. Pertanto queste sedi non vanno bagnate e occorre procedere con la pulizia a “secco” con soluzione di Permanganato di Potassio.

Permanganato di Potassio

Il Permanganato di Potassio, in formula chimica KMnO4, è una polvere che deve essere pesata dal farmacista in dosi da 125 mg. Per ottenere la soluzione da lavaggio occorre far bollire 1 litro d’acqua in una pentola, e all’ebollizione aggiungere una dose di Permanganato di Potassio da 125 mg. Dopo 2 minuti di ebollizione, la polvere è sciolta e la soluzione è pronta. Raffreddare e travasare la soluzione in bottiglie di vetro scuro (tipo vino, olio) ed etichettare scrivendo “disinfettante”.
La soluzione rimane attiva per 1 mese.

Come si esegue il lavaggio a “secco”

Per mantenere l’igiene corporea senza utilizzare bagni, docce e/o detergente, occorre procedere come di seguito:

• procurare un telo di cotone delle dimensioni di una federa da cuscino o più grande.
• posizionare il telo al fondo del lavandino
• bagnarlo con la soluzione di permanganato di potassio
• strizzare il telo di cotone fino a che non cadono più gocce
• con il telo umido procedere a strofinare le parti che si intendono lavare/pulire
• Non risciacquare, tamponare l’umidità residua con asciugamano/accappatoio e vestirsi
• Si consiglia un solo lavaggio al giorno

Questo tipo di lavaggio a “secco” permette un’ottima igiene del corpo senza bagnare la cute e quindi senza creare ulteriore infiammazione.
L’uso di creme antibiotico/antimicotiche potrebbe creare resistenza in questi microrganismi. Per la medicazione occorre utilizzare l’Unguento ai PEG che è in grado di assorbire gli essudati e di rendere asciutta la cute inibendo così la crescita dei microrganismi.

Infiammazione/infezione delle palpebre, fosse nasali, commessura labiale

Trattamento della secchezza (xerosi) cutanea

La secchezza cutanea come detto è la conseguenza della difettosa costruzione della Funzione Barriera Epidermica durante il trattamento con blocco di EGFR/TK. Si accompagna con prurito, bruciori e desquamazione intensa. E’ la premessa per le fissurazioni e le ragadi. Il primo provvedimento da adottare in caso di xerosi cutanea è quello di evitare di lavarsi con saponi o detergenti sintetici solidi o liquidi. Infatti il lavaggi sottraggono parte dei grassi di protezione cutanea peggiorando la secchezza ed i suoi sintomi. Per lavarsi o lavare i capelli o lavare le mani occorre utilizzare particolari creme da lavaggio dette basi lavanti, come la Base Lavante Eudermica. Questo prodotto per la detersione formulato come crema liquida, non fa schiuma e lava senza seccare la pelle. Dopo il lavaggio nelle aree di particolare secchezza è opportuno applicare un unguento autoidratante. L’unguento autoidratante, detto Unguento Emolliente Estremo è un composto a base Poligliceridi e paraffine sintetiche in grado di richiamare in superficie l’acqua presente nella profondità della cute (da cui il nome “autoidratante”). Sconsigliato invece l’uso di creme idratanti che non sono efficaci in questo tipo di secchezza e che spesso non sono tollerate. Se la secchezza non è eccessiva si può ricorrere ad una Crema Emolliente che è di miglior accettabilità rispetto ad un unguento.

Cute secca (xerotica)

Trattamento delle Fissurazioni e Ragadi

Se durante il trattamento con blocco di EGFR/TK a causa della cute secca compaiono fissurazioni o ragadi dolenti e/o sanguinanti occorre predisporre un trattamento specifico: il primo provvedimento è quello di escludere la parte interessata dal contatto con acqua o detergenti. Per pulire la parte interessata da fessurazioni o ragadi occorre utilizzare la soluzione di Permanganato di Potassio. In questo modo si disinfetta la fissurazione o ragade senza bagnare la parte. Dopo la pulizia si applica l’Unguento ai PEG che hanno proprietà proteggente e cicatrizzante. L’astensione dal contatto con acqua e detergenti va proseguita fino alla completa cicatrizzazione.

Fissurazioni e Ragadi

Trattamento di Onicocriptosi, Perionissi e formazione di Granuloma Reattivo

Normalmente il trattamento dell’onicocriptosi o unghia incarnita consiste nella asportazione della porzione di lamina incarnita e relativo granuloma e distruzione con fenolo della corrispondente porzione di matrice ungueale. in anestesia locale. Spesso con medicazioni appropriate si assiste alla remissione dell’onicocriptosi e del granuloma reattivo. La medicazione deve prefiggersi lo scopo di abbattere la carica batterica locale e ridurre il granuloma piogenico reativo. A questo scopo si utilizza il Gel Astringente che contiene cloruro d’alluminio. L’Alluminio Cl ha un forte potere antibatterico e nel contempo è in grado di ridurre il granuloma coagulando e precipitando le proteine di superficie cellulare. L’applicazione di Gel Astringente può provocare bruciore, anche intenso, bruciore che si esaurisce in pochi minuti. Il Gel Astringente va applicato con massaggio due o più volte al giorno nell’area d’infiammazione senza successiva copertura. Per favorire la guarigione occorre non bagnare le dita colpite da unghia incarnita. Per pulire la parte infiammata si utilizza un telo di cotone imbevuto di soluzione di Permanganato di Potassio e poi strizzato.

Protezione Solare

Durante il trattamento oncologico con blocco di EGFR/TK occorre non esporsi direttamente al sole ed evitare assolutamente le lampade UV. Nonostante le precauzioni, nei mesi estivi, la luce raggiunge ugualmente le parti esposte e soprattutto il volto, con una carica elevata di raggi UV. Il problema potrebbe essere risolto utilizzando una crema a protezione solare. Purtroppo le creme con filtri o schermi solari sono particolarmente complesse e mal tollerate anche in condizioni di cute sana e quindi sono sconsigliate in caso di reazione cutanea già in atto. Per minimizzare l’esposizione ai raggi UV i consigli sono:

• Evitare, per quanto possibile, le zone assolate
• Portare sempre un cappello con tesa che mantenga in ombra il volto e occhiali, meglio di grandi dimensioni, con lenti anti UV
• Applicare prima di uscire di casa sul volto e altre parti esposte il foto riflettente Argillina Sole; si applica con tampone come un make-up ha il vantaggio che non esaurisce l’azione proteggente nel tempo, non si assorbe nei follicoli e quindi è ben tollerato dalla cute in stato di dermatite.

Make-Up del volto

Le reazioni follicolitiche, durante il trattamento oncologico con blocco di EGFR/TK, compaiono, nella maggioranza dei casi, sul volto. Oltre al disturbo fisico del prurito/bruciore si aggiunge, pertanto, il disturbo estetico. Il rimedio più logico può sembrare quello di utilizzare un fondotinta colorato per mascherare le lesioni. Purtroppo i fondotinta colorati sono creme grasse (anche quelle cosiddette “oily free) che penetrano facilmente all’interno dei follicoli già infiammati dalla follicolite peggiorando, anche gravemente, la situazione. Il consiglio è quello di utilizzare, a scopo di mascherare le lesioni, make-up a tipo terre o compatto oppure Argillina Sole. Si tratta di pigmenti naturali in forma di polvere o cipria colorata che si applicano a pennello o con appositi tamponi/spugnette. Per chi preferisce un make up in crema, non potendo usare i normali fondotinta che penetrano nei follicoli, può essere usato Argillina Skin Color, prodotto studiato per poter essere usato anche in condizioni di cute con patologia. Per rimuovere la sera il Make-Up è consigliato far uso di Base Lavante Eudermica e non di latte detergente o simili. Infatti questi prodotti spesso contengono vaselina o detergenti aggressivi come il Sodio LaurilSolfato (SLS).

Referenza

Clinical management of cutaneous toxicity of anti-EGFR agents The International Journal of Biological Markers, Vol. 22 no. 1 (suppl 4), 2007, pp. S53-S61 2007 Wichtig Editore